Les étoiles dans le caniveau

Paris, mars 2014

Convenons-en. L’actualité est un tantinet terne, ces jours-ci.

Pas terne, austère ! aurait rétorqué notre ami Jacques Pater dans son recueil de pensées (1)...

Heureusement, il nous reste la science pour sortir la tête de l’eau et faire briller nos yeux d’enfants. Et plus particulièrement, grâce à un article (4) publié en décembre dernier dans le journal « Nature Neuroscience » par Messieurs B.G Dias et K.J. Ressler, deux chercheurs américains, le monde merveilleux de l’épigénétique.

Qu’est-ce que l’épigénétique, me direz-vous ? C’est une excellente question, que je vous remercie de m’avoir posée.

Non, cela n’a rien à voir avec José Bové et sa révolte contre les épis de maïs transgénique.

Vous connaissez la génétique : c’est l’étude des gènes, c'est-à-dire de ces petits morceaux d’ADN présents dans nos cellules et qui contiennent l’information nécessaire à la fabrication d’une molécule : on parle ainsi de gène de l’insuline (revoir l’article sur Fred Sanger), ou de gène HBB (qui contrôle la fabrication de notre hémoglobine), ou encore des différents gènes qui, présentant des défauts (gènes mutés) entrainent une prédisposition à telle ou telle maladie (mucoviscidose…).

Une des grandes découvertes de la génétique a été d’établir que l’ensemble des caractères observables d’un individu (ce que l’on appelle phénotype) est déterminé par ses gènes. Ce sont les gènes qui conditionnent la couleur des yeux, des cheveux, ou de la peau, par exemple.

Mais revenons-en à l’épigénétique…. Tout a commencé par une question de Thomas Hunt Morgan (1866-1945) : ce généticien du Kentucky a été l’un des premiers à réaliser des expériences de génétique en taquinant la fameuse mouche du vinaigre appelée aussi Drosophile (Drosophila melanogaster, en français « mouche- qui - aime- la-rosée- et -qui- a -l’estomac- noir »).

Un embêteur de mouches, en quelque sorte, Thomas.

Mais qui se posait des questions, dont celle-ci : « Si les caractères d’un individu sont déterminés par les gènes, pourquoi toutes les cellules d’un organisme ne sont-elles pas identiques, vu qu’elles renferment le même ADN ? »

Question longtemps restée sans réponse….

Toutes les cellules d’un même organisme contiennent en effet le même ADN. Donc, en théorie, les mêmes gènes. Donc toutes les cellules devraient être identiques et produire les mêmes choses. Or une cellule du pancréas ne va pas produire la même chose qu’une cellule de peau : l’une va fabriquer de l’insuline, l’autre de la mélanine.

Comment expliquer également que, chez des jumeaux identiques partageant un patrimoine génétique commun, l'un puisse développer un trouble bipolaire ou une schizophrénie par exemple, et l'autre pas ? Que, chez deux sœurs jumelles présentant la même altération du gène BRCA1 (gène impliqué dans le cancer du sein), l'une puisse développer un cancer du sein à l'âge de 25 et l'autre pas avant 70 ans?

L’épigénétique, c’est l’idée que tout n’est pas inscrit dans la séquence d’ADN. L’organisme reste construit à partir de ses gènes, bien sûr, mais l’activité de ceux-ci peut être modulée. Prenons une image : l’ADN d’une cellule peut être représenté par un CD, qui est lu par la machinerie cellulaire. En collant des petits morceaux de scotch sur le CD, on peut empêcher que certains morceaux soient lus : le patrimoine génétique est inchangé, mais certaines parties ne sont plus lues (ou exprimées) : c’est comme si le gène n’avait jamais existé.

Une partie de ces petits morceaux de scotch est normale : c’est ainsi que chaque cellule va se spécialiser et décider de la partie de l’ADN qu’elle va lire (et de celle qu’elle va rendre silencieuse), répondant ainsi à la question de Thomas Morgan.

Mais d’autres marquages peuvent être causés par des éléments extérieurs, comme certains produits chimiques, ou une exposition à des stress.

Très récemment, on a commencé à accumuler les preuves que ces modifications occasionnées par des éléments extérieurs étaient également inscrites dans les cellules sexuelles et pouvaient donc être transmises aux générations futures.

L’idée de cette possible transmission de certains caractères acquis repose sur plusieurs observations :

• Pendant la dernière guerre, en 1944, des Hollandais en lutte contre le régime Nazi se retrouve « punis » par celui-ci : Au cours de l’hiver 1944, leurs rations de nourriture sont réduites à des niveaux extrêmement bas : environ 580 calories par jour, soit un quart du nécessaire vital pour un adulte. C’est « l’hiver de la faim », Hongerwinter en néerlandais…
  Parmi les adultes souffrant de la faim, des femmes enceintes, qui vont accoucher de bébés plus petits que la normale et en mauvaise santé. Rien d’étonnant à cela. Ce qui est beaucoup plus étonnant en revanche, c’est que les petites filles nées à cette époque, et devenues adultes dans les années 1960, donnent également naissance à des bébés plus petits que la normale (2). Qui à leur tour donneront naissance, dans les années 1980, à des bébés rachitiques. En clair, la famine de 1944 a entrainé des changements permanents dans le patrimoine génétique de ces Hollandaises, qui se sont transmis ensuite de génération en génération….

• En 2002, une étude épidémiologique (3) réalisée par des scientifiques de l’université d’Umeå, et publiée dans le European Journal of Human Genetics, étudie la population d’une petite commune suédoise sur plusieurs générations. Ses auteurs mettent en évidence un fait étonnant : Si les parents (ou les grands parents) ont manqué de nourriture pendant leur enfance, alors la mortalité par maladie cardiovasculaire des descendants est faible. En revanche, la mortalité par diabète augmente si le grand-père paternel a été exposé à une abondance de nourriture avant sa puberté.
  

• En avril 2009, un scientifique Suisse, le docteur Renato Paro, de l’université de Bâle, s’ennuie un peu dans son laboratoire…. Alors il s’amuse comme il peut et décide de chauffer à 37°C des œufs de la fameuse petite mouche appelée drosophile. Ne me demandez pas pourquoi, des envies d’omelettes, sans doute. Toujours est-il que les petites drosophiles nées de ces œufs chauffés n’ont plus les yeux blancs (comme toute drosophile qui se respecte) mais rouges. Passionnant me direz-vous, et c’est pour cela qu’on paye des impôts?
  Attendez, jeunes et fougueux impatients que vous êtes ! Ce qui l’est, passionnant, c’est que ces drosophiles donnent ensuite naissance à des petites drosophiles aux yeux rouges… qui donnent à leur tour naissance à des drosophiles aux yeux rouges etc, etc…. Une caractéristique acquise en raison d’un facteur externe (la température) devient héréditaire !

• Dernière expérience en date : celle de cet article de Nature Neuroscience (4). Les auteurs ont soumis des souris adultes à de légers chocs électriques sur les pattes après leur avoir fait sentir un produit chimique à odeur caractéristique. Très rapidement, la seule odeur du produit chimique entraine une peur chez les souris.
  Mais là aussi, ce qui est étonnant, c’est que cette même peur va exister chez les enfants de ces souris, qui n’ont pourtant jamais été en contact avec un quelconque champ électrique… Et chez les enfants des enfants. Quand ces descendants sentent l’odeur caractéristique du produit chimique, c’est la panique. Et ceci même si les enfants sont conçus « in vitro », avec des ovules et des spermatozoïdes de souris dans un tube.

Conclusion : la peur s’est transmise génétiquement, de génération en génération….

Je ne sais pas si vous vous rendez bien compte, mais cela bouleverse complétement tout un système de pensée :

-Première révolution : Dans le grand match qui a eu lieu au XIXème siècle, entre Lamarck et Darwin, il était communément admis que c’était Darwin qui avait gagné.

Lamarck pensait que l’évolution des espèces était basée sur le fait que des caractères acquis par une génération par suite de l’influence du milieu, étaient transmis à la génération suivante (théorie de l’hérédité des caractères acquis). C’est la quatrième loi de Lamarck : « Tout ce qui a été acquis, tracé ou changé, dans l'organisation des individus, pendant le cours de leur vie, est conservé par la génération, et transmis aux nouveaux individus qui proviennent de ceux qui ont éprouvé ces changements ».

Ah là là, pas du tout, mon frère, tu ne dis que sornettes et billevesées, rétorquait (à peu près) Darwin : Seule la théorie de la sélection naturelle peut expliquer l’évolution : la sélection naturelle c’est le fait que les traits qui favorisent la survie et la reproduction voient leur fréquence s'accroître d'une génération à l'autre. Cela découle « logiquement » du fait que les porteurs de ces traits ont plus de descendants. « J'ai donné à ce principe, en vertu duquel une variation si insignifiante qu'elle soit se conserve et se perpétue, si elle est utile, le nom de sélection naturelle. » disait Darwin.

La différence par rapport à la pensée Lamarck est subtile : Pour illustrer cette différence, prenons l’exemple - désormais célèbre - de la girafe : Pour Lamarck (Théorie de la transmission des caractères acquis), la girafe étire son cou et ses pattes pour manger les feuilles tendres au sommet des arbres. A force d’étirement, son cou et ses pattes s’allongent. Elle transmet ensuite ce caractère à la génération suivante.

Pour Darwin, il existe dans la nature des girafes plus ou moins grandes. Celles qui sont plus grandes, en ayant accès au sommet des arbres, mangent mieux et sont donc en meilleure santé. Les mâles sont plus forts et plus séduisants, les femelles ont plus de petits et les allaitent mieux. Ces petits ont donc plus de chance de devenir adultes et de se reproduire à leur tour. En revanche, en cas de disette, les petites girafes sont condamnées à disparaitre. La nature sélectionne ainsi les grandes girafes.

Théorie de l’hérédité des caractères acquis contre théorie de la sélection naturelle… Lamarck versus Darwin…

Bon, en fait, c’est un petit peu plus complexe que ça, et Lamarck et Darwin n’étaient pas forcément autant en opposition dans leur théorie, mais c’est ce que retiendra l’histoire : à ma droite le beau, l’intelligent Darwin, inventeur de la seule théorie scientifique qui vaille, à ma gauche le vilain Lamarck, et ses élucubrations risibles sur la transmission des caractères acquis. Darwin 1, Lamarck 0.

Mais voilà le « hic ». Les quatre observations mentionnées précédemment sont toutes un début de démonstration d’une transmission héréditaire des caractères acquis. Et si Darwin ET Lamarck avaient tous les deux raison ?

-Seconde révolution : Sigmund Freud explique les tabous (ou interdictions sociales sans fondements apparents) de notre société par une étude des sociétés primitives. La horde aurait tout d’abord tué le père, chef de la meute, puis l’aurait dévoré lors d’un banquet cannibale. « La société repose désormais sur une faute commune, sur un crime commun ; la religion sur le sentiment de culpabilité et le repentir ; la morale sur les nécessités de cette société d'une part, sur le besoin d'expiation fondé sur le sentiment de culpabilité d'autre part » (5).

La transmission (dite phylogénétique) des acquis de l’humanité chère à Freud, voire l’inconscient collectif de Jung, écartés jusqu’alors par les théories du tout-génétique et tout-moléculaire, peuvent à nouveau pointer le bout de leur nez !!

Un sentiment, une peur, un dégoût… peuvent bien se transmettre de génération en génération.

Mais, m’objecterez-vous, comment par exemple une peur peut-elle s’inscrire ainsi chez un individu et se transmettre de génération en génération ? On m’avait pourtant appris à l’école que les caractéristiques d’un individu étaient décidées par les gènes et uniquement par eux? Devrais-je alors jeter par-dessus les moulins cette connaissance scientifique si durement acquise, grâce aux privations de mes pauvres parents, aux longues heures d’étude à la lumière des bougies,et au prix de cette abnégation qui me faisait user mes fonds de pantalon sur les bancs de l’école au lieu de gambader sottement avec ma cousine Emilie dans les vertes prairies insouciantes de l’innocence enfantine ? (ici, merci de respirer profondément).

Que nenni. Conservons la génétique, mais ajoutons-y l’épigénétique ! Fromage ET dessert !

Résumé des épisodes précédents : selon l’épigénétique, de petites molécules (des groupements méthyls, par exemple), suite à des stress ou à des expositions à des produits chimiques, peuvent venir se coller sur l’ADN et empêcher ainsi sa « lecture » par la cellule (ce sont les petits morceaux de scotch mentionnés plus haut). Le gène ne sera pas alors exprimé, c'est-à-dire qu’il ne sera pas lu et traduit par la machinerie cellulaire ; la molécule dont il était censé commander la synthèse sera absente. Et cet ADN modifié pourra être transmis aux générations suivantes avec son petit morceau de scotch qui empêche l’expression de ce gène.

Reprenons l’exemple de la peur chez la souris : les parents ont donc transmis leur peur à leur descendance, via leur ADN modifié. La question que l’on peut se poser est bien évidemment de savoir si on peut « décoller » le petit morceau de scotch, et ainsi restituer à la descendance de ces souris son absence initiale de peur ?

Des chercheurs américains (6) se sont penchés sur l’ESPT, ou état de stress post traumatique : cet état se retrouve par exemple chez des victimes de guerre ou des personnes ayant subi des traumatismes pendant l’enfance et qui ont souvent beaucoup de mal à poursuivre le cours de leur existence. Selon un des auteurs de cet article, Li-Huei Tsai , « elles revivent la situation difficile presque quotidiennement. En leur faisant se remémorer les faits dans un environnement protégé, on arrive à les aider pendant un temps, mais cela n’est en général pas définitif ». C’est ce que les psychologues appellent la réactivation de la mémoire traumatique, préambule à la « reconsolidation de la mémoire ».

Ces chercheurs ont utilisé un modèle animal pour étudier l’ESPT. Encore une fois, ces sont les souris qui ont trinqué : ils ont envoyé à plusieurs reprises des chocs électriques dans les pattes des animaux, tout en leur faisant écouter un bruit caractéristique. Assez rapidement, le traumatisme s’installe : le bruit fait peur aux rongeurs, même s’il n’est pas accompagné du choc électrique.

Puis les chercheurs ont mis au point une « thérapie comportementale » : ils ont à nouveau émis le son, mais cette fois sans choc électrique. Cette opération, répétée plusieurs fois, peut permettre aux animaux d’oublier progressivement leur peur.

Enfin, uniquement si cette thérapie commence rapidement après l’expérience de conditionnement.. . Passé un certain délai, ces thérapies comportementales ne parviennent plus à soigner l’état de stress : chez les rongeurs, il faut à peu près une semaine pour que les traumatismes s’inscrivent durablement dans le génome. Une des raisons pourraient être des modifications épigénétiques de l’ADN engendrées par le traumatisme initial, qui seraient persistantes, très difficiles à effacer et pourquoi pas….transmissibles à la descendance.

Les chercheurs ont eu ensuite l’idée d’utiliser une certaine classe de médicaments (appelés Histone Deacetylase inhibitors, ou HDACi) qui sont connus pour « effacer » certaines marques épigénétiques présentes sur l’ADN (des « décolleurs de scotch, en quelque sorte): En donnant des HDACi aux souris traumatisées, la thérapie comportementale s’est révélée beaucoup plus efficace, même longtemps après le traumatisme.

En revanche, les HDACi seuls ne fonctionnent pas : ils doivent absolument être accompagnés d’une thérapie…

Finalement, j’aime bien ce printemps : tout le monde se réconcilie : Lamarck avec Darwin, les tenants de la psyché et les tenants du moléculaire...

Il n’y a guère que les drosophiles et les souris avec lesquelles on n’est pas prêts de se réconcilier...

BIBLIOGRAPHIE

1 : Jacques Pater : Le petit Pater Illustré ; Virgule Seuil

2 : RC Painter, « Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life. », BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology, vol. 115, no 10,‎ 2008 Sep, p. 1243–9

3 : Kaati, G - Bygren, L O - Edvinsson, S : “Cardiovascular and diabetes mortality determined by nutrition during parents' and grandparents' slow growth period”. European Journal of Human Genetics. Nov2002, Vol. 10 Issue 11, p682

4 : Brian G. Dias & Kerry J.Ressler : Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations . Nature Neuroscience 17, 89–96 (2014)

5: Sigmund Freud : Totem et tabou

 6 : Johannes Gräff, Nadine F. Joseph, Meryl E. Horn, Alireza Samiei, Jia Meng, Jinsoo Seo, Damien Rei, Adam W. Bero, Trongha X. Phan, Florence Wagner, Edward Holson, Jinbin Xu, Jianjun Sun, Rachael L. Neve, Robert H. Mach, Stephen J. Haggarty, Li-Huei Tsai : Epigenetic Priming of Memory Updating during Reconsolidation to Attenuate Remote Fear Memories. Cell, Volume 156, Issue 1, 261-276, 16 January 2014